内容字号:默认大号超大号

段落设置:取消段首缩进段首缩进

字体设置:切换到微软雅黑切换到宋体

精准搜索请尝试:精确搜索

两点一线探寻细胞生命的“年轻因子”

2019-04-18 08:13来源:环球健康网责编:项城香www.huanqiuhealth.com

在对生命本源的幻想中,人们总是前往隐秘之处寻找“不老泉”,而事实上,生命不老的秘密或许在它最小的单位中——

3月26日,我国科学家首次鉴定出使衰老间充质干细胞重获活力的“年轻因子”——多梳蛋白4(CBX4),并对其功能进行了验证,相关研究成果发布于《细胞报道》上。

几天后的4月1日,《公共科学图书馆·生物学》发表了同一科学家团队的另一个全新发现,首次在人间充质干细胞中确立了“年轻通路”——YAP-FOXD1,并证明该通路的激活可减轻细胞衰老及骨关节炎。

如果说前者是科学家团队在干细胞中发现了“不老泉眼”,那么后者的研究则是“两点一线”地确定了细胞生命的“青春之河”。

“该研究揭示了YAP-FOXD1通路在人干细胞去衰老及骨关节炎基因治疗中的作用与分子机制。”论文通讯作者之一、中国科学院生物物理研究所研究员刘光慧介绍,研究由中科院生物物理所刘光慧研究组同北京大学汤富酬研究组、中科院动物所曲静研究组合作完成,研究团队历经五年的努力从纵横交织的细胞基因调控网络中,证明了YAP-FOXD1通路的存在,并通过细胞和动物水平的实验证明了它的功能。

为癌基因“正名” YAP蛋白充当“年轻因子”

YAP-FOXD1通路中最先撞入科学家视野的是YAP蛋白。网上搜索YAP蛋白的“简历”,可以发现,与它关系最密切的是一条被业内称为“河马通路”的Hippo信号通路。

“河马通路”的上游一旦接收到抑制生长的信号,经过一系列激酶磷酸化反应后,最终以磷酸化的形式作用于下游效应因子YAP蛋白,决定YAP蛋白的磷酸化与否。

如果不被磷酸化,没有磷酸化基团“尾巴”的拖累,YAP便能够轻易进入细胞核,进入基因调控的大本营。这时YAP扮演的是“传令官”,它在大本营里的出现引来基因的活跃,它会选择与自己的靶基因结合,“传令下去”,催促靶基因表达出相应的RNA和蛋白质,从而影响细胞的生命活动。

“我们首先找到了YAP,它是一个功能明确的转录辅助激活因子。”刘光慧说,在细胞核里YAP可以和它的转录因子“伙伴”TEAD结合,共同激活下游靶基因的转录。

YAP如果带上了磷酸化基团的“尾巴”,就会被阻滞留在细胞质中,YAP无法到细胞核中“传令”,下游基因的转录表达受到抑制,细胞增殖也会受到抑制。

有报道指出,如果YAP进行频繁“传令”、不受节制,将会让细胞无限制增殖,进而可能引发肿瘤,因此被认为是一种“癌基因”。

YAP的特性给了研究团队两个任务:一是从功能上证明,它的存在与否是否与细胞的“年轻态”相关;二是它如何把“命令”传递下去进而调控功能基因的功能呢?它的“接令员”是谁,之前有没有被其他科学家找到呢?

为回答第一个问题,团队从正反两个角度进行验证。“我们通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术,发现了一系列可以延缓人类间充质干细胞衰老的蛋白。这些蛋白敲除后细胞会出现加速衰老的表型。”论文第一作者、中国科学院生物物理研究所博士生付丽娜说,基因敲除的工作开始于人胚胎干细胞,通过导入3种不同质粒,研究团队让人干细胞基因组中负责编码YAP蛋白的那段基因发生缺失。

“敲除的基因组DNA大概是几千个碱基,虽然敲除几个碱基也可能使得YAP因子失去功能,但是很可能导致新的异常蛋白的产生,从而引入无法排除的因素。”付丽娜说。团队必须确保YAP基因的完全沉默。为此,他们对CRISPR/Cas9基因编辑技术进行了改良,使其能够对巨大的YAP基因位点进行较大片段的删除。

利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,团队获得了YAP特异性敲除的人胚胎干细胞,通过定向分化技术,将人胚胎干细胞定向诱导分化为间充质干细胞。“YAP缺失的人间充质干细胞表现出严重的加速衰老表型。”刘光慧说,YAP在维持人成体干细胞年轻态中发挥着关键作用,虽然YAP在某些肿瘤细胞中被证明具有“癌基因”的功能,但在人间充质细胞中却扮演着“年轻因子”的角色。

全新的“两点一线” 找到YAP蛋白“铁杆伙伴”和“接令员”

YAP通过与转录因子TEAD的相互作用来启动下游基因的转录,也就是说TEAD和YAP是“铁杆伙伴”。此前研究发现,YAP和TEAD通过YAP的N末端和TEAD的C末端间相互作用形成蛋白复合物,该蛋白复合物在YAP介导的细胞增殖中发挥着关键性的作用。

团队的第二个任务是寻找YAP的“接令员”。“我们假设YAP的某个或某些靶基因介导了人间充质干细胞年轻态的调节。”刘光慧说,“通过系列实验,我们发现YAP可以转录激活FOXD1,这是一个新型的YAP靶基因,之前从未被报道过。”



本文标题:两点一线探寻细胞生命的“年轻因子”
本文链接:https://www.huanqiuhealth.com/a/jbyiqing/2019-04/12012626.html

分享网址到:

相关文章

返回环球健康网首页

图片阅读

更多图文资讯请进入首页阅读

©环球健康网版权所有,本站内容如涉版权问题请发邮件到gaojianhezuo@qq.com